Принципи савременог лечења пацијената са ХИВ инфекцијом
Аутор: Проф. др Јован Ранин, спец. инфектолог
2.1. УВОД
Инфекција вирусом хумане имунодефицијенције („Human Immunodeficiency Virus“, HIV) је дуготрајна хронична инфекција, чији је завршни стадијум, HIV болест, синдром стечене имунодефицијенције („Acquired Immunodeficiency Syndroma“, AIDS). Бројна обољења, инфекције и малигнитети, чине AIDS. Њихово испољавање чврсто је повезано са имунодефицијенцијом коју изазива HIV, те се називају опортунистичке инфекције и малигнитети. Поред наведеног, поједина стања у току HIV инфекције (идиопатска тромбоцитопенија и периферна полинеуропатија), као и одређена за AIDS-индикативна стања (AIDS деменција и Wasting синдром) изазвана су самим HIV-ом. Обзиром на бројност опортуних микроорганизама који могу узроковати болест сваког органског система, клиничко испољавање HIV инфекције и AIDS-а одликује изузетна разноврсност, од асимптоматске HIV инфекције, преко раних симптома и знакова HIV инфекције, као и минорних опортуних инфекција и преканцерозних стања, до витално угрожавајућих болести у току AIDS-а.
Савремена стратегија лечења HIV инфекције, антиретровирусна терапија (АРТ), доводи до стабилне супресије вирусне репликације, чиме се омогућава обнављање имунског надзора над опортунистичким патогенима (имунска реконституција). У клиничком смислу, АРТ-ом се постиже одлагање испољавања опортунистичких инфекција и малигнитета, чиме се значајно побољшава квалитет живота и повећава време преживљавања особа које живе са HIV инфекцијом. Такође, у епидемиолошком смислу, АРТ доприноси смањењу ризика трансмисије инфекције, па тако и смањењу глобалне инциденце и преваленце HIV инфекције и заустављању пандемије. Правовремена и адекватна примена АРТ-а дефинисана је препорукама америчких и европских HIV експерата („Department of Health and Human Services USA“, DHHS i „European AIDS Clinical Society“, EACS). У складу са наведеним препорукама, успостављање дијагнозе HIV инфекције у раној фази је неопходно како би се правовремено започело лечење и тиме постигла имунска реконституција и избегла појава клиничких симптома и знакова имунодефицијенције у периоду од више деценија. Рано откривање HIV инфекције условљено је с једне стране степеном развијености свести пацијента у погледу евентуалног ризика за HIV инфекцију, а са друге стране правилним разматрањем лекара диференцијално-дијагностичког поступка клиничких стања који би се могли повезати са HIV инфекцијом.
2.2. Почетно испитивање пацијената са HIV инфекцијом
Имајући у виду значај ране интервенције АРТ-ом, неопходно је у току почетних испитивања пацијента разматрати, дијагностиковати и утврдити стадијум HIV инфекције. Први преглед пацијента са HIV инфекцијом подразумева узимање комплетне анамнезе, физикални преглед, лабораторијска испитивања и информисање и саветовање о свим аспектима HIV инфекције. Циљеви почетног испитивања пацијента су да се потврди дијагноза HIV инфекције, утврде чињенице о свим ранијим болестима и стањима, који би били значајни за ток HIV инфекције и за избор лекова и пружање пацијенту информације о HIV инфекцији и значају лечења за његово здравље и преношење инфекције другим особама. На основу почетног испитивања обавља се персонализација антиретровирусне терапије, односно започиње се лечење HIV инфекције оптималном комбинацијом лекова за сваку особу која живи са HIV инфекцијом.
Узимање комплетне анамнезе и обављање физикалног прегледа помаже лекару при првом прегледу пацијента да у диференцијалној дијагнози разматра HIV инфекцију, приступи лабораторијском тестирању и тиме допринесе раном успостављању дијагнозе. У оквиру анамнезе, важан податак је евентуални ризични контакт за стицање HIV инфекције, незаштићени хомосексуални или хетеросексуални контакт са промискуитетном особом, као и контакт преко оштећене коже са већом количином крви потенцијално заражене особе. Обзиром да се последњих година значајно унапређује свест људи у општој популацији о HIV-у, особе које су имале ризичан контакт јављају се лекару иако немају тегобе, те је овај део анамнезе често и једини који упућује на потребу тестирања на HIV. С друге стране, понекад су одређени симптоми и знаци разлог због чега се пацијент јавља на преглед и због чега лекар разматра дијагнозу HIV инфекције. Тако, клиничка слика мононуклеотидног синдрома, висока температура, бол у грлу, нагло настала општа слабост, као и хипертрофичне тонзиле прекривене ексудативним наслагама, генерализована лимфаденопатија, хепатоспленомегалија, оспа и друго, може упућивати на примарну HIV инфекцију, односно акутни ретровирусни синдром, те уз анамнестички податак да је та особа имала скорашњи ризик (неколико недеља или неколико месеци пре појаве наведених тегоба и знакова), потребно је урадити тестове за дијагностиковање HIV инфекције. Такође, генерализована лимфаденопатија, присутна у више од два региона, где су лимфне жлезде увећане више од два центиметра у пречнику, дуже од два месеца, често и више година, потом губитак у тежини, ноћно знојење, дијареални синдром неутврђене етиологије, појава оралне кандидијазе, промена на кожи у смислу себороичног дерматитиса или херпес зостера, као и панцитопенија и убрзана седиментација, упућују на поодмаклу, хроничну, односно, рану симптоматску HIV инфекцију, што је опет индикација за тестирање на HIV. На крају, потребно је обратити пажњу на клиничку слику различитих „мајор“ опортунистичких инфекција и малигнитета из категорије C класификације CDC-а, која представља манифестацију терминалне фазе HIV инфекције, односно AIDS-а. Симптоми и знаци из ове групе индикација за HIV тестирање, не помажу у раном дијагностиковању HIV инфекције, али су веома важни, посебно у нашем поднебљу, обзиром да се особе са HIV инфекцијом у Србији, из психолошких и социјалних разлога, често јављају касно, тек у поодмаклој фази болести („late presenters“). На основу описаних анамнестичких података и знакова утврђених физикалним прегледом, поставља се сумња на HIV инфекцију, која се потврђује лабораторијским анализама.
Након утврђивања дијагнозе HIV инфекције неопходно је информисати пацијента о његовом HIV статусу и описати му ток инфекције и могуће клиничке компликације, као и упознати га са ефектима АРТ-а. Такође, потребно је одредити стадијум HIV инфекције пацијента. Стадијум HIV инфекције одређује се на основу клиничких параметара утврђеним на основу анамнезе и физикалног налаза и лабораторијских параметара, односно броја CD4 лимфоцита. Према томе, наредна лабораторијска процедура коју је неопходно урадити је фенотипизација лимфоцита, односно одређивање броја CD4 лимфоцита у периферној крви пацијента.
Након израде анализе броја CD4 лимфоцита и одређивања стадијума HIV инфекције, лекар врши избор антиретровирусних лекова којим се започиње лечење. Избор лекова обавља се на основу карактеристика особе која живи са HIV инфекцијом, као што су старост пацијента, његова психолошка стабилност и мотивисаност према лечењу, број CD4 лимфоцита, метаболички статус и капацитет костне сржи пацијента, постојање коинфекције хепатотропним вирусима (хепатитис B вирус- HBV и хепатитис C вирус- HCV) и коморбидитета (повишен притисак, дијабетес, бубрежне болести и др.), склоност ка хиперсензитивној реакцији на абакавир, али и на основу карактеристика вируса, као што су интензитет виремије („viral load“, тј. број вирусних HIV RNK честица у крви одређених PCR методом), присуство мутација вируса које му омогућавају резистенцију на одређене лекове и тропизам вируса. Према томе, поред анализе броја CD4 лимфоцита, одмах по успостављању дијагнозе HIV инфекције, пре започињања лечења неопходно је урадити и следеће лабораторијске анализе: PCR HIV RNK у крви („viral load“), серолошке анализе за HBV и HCV вирусе, серологију за сифилис, токсоплазмозу и цитомегаловирус, биохемијске анализе у крви и урину, укључујући и ниво серумских трансаминаза, холестерола, триглицерида, гликозе и HbА1c (гликозирајући хемоглобин, који показује квалитет гликорегулације у последња три месеца), комплетну крвну слику, генотипски тест резистенције вируса на антиретровирусне лекове, R5 тропизам и HLA B5701 тестирање.
2.3. Почетак антиретровирусне терапије
Дуги низ година према DHHS и ЕАCS препорукама АРТ се започињала када је број CD4 лимфоцита мањи од 350. Међутим, према најновијим препорукама објављеним у мају 2015. године, терапија се започиње свим пацијентима, одмах по успостављању дијагнозе HIV инфекције, без обзира на број CD4 лимфоцита. Најновија стратегија започињања АРТ-а одмах по успостављању дијагнозе HIV инфекције, омогућена је појавом “нових” лекова, пре свега, лекова друге генерације инхибитора интегразе (долутегравир, елвитегравир, биктегравир идр.), али и из групе протеазних инхибитора (дарунавир) и ненуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе (рилпивирин). Поменути лекови су супериорнији у односу на “старе” лекове, пре свега, због мање токсичности. Не изазивају нежељене ефекте опасне по живот, као што су лактична ацидоза, акутни панкратитис, изражене анемије итд., које си изазивали “стари” лекови, а и мање се “оптужују” за најважнији нежељени ефекат HIV лекова, метаболички синдром, односно хиперлипидемију, дијабетес, атеросклерозу, липодистрофију и остеопорозу. Поред тога, супериорност “нових” лекова, огледа се и у бољем профилу резистенције, у односу на “старе” лекове. Вирус мора да направи више од четири мутације да би постао резистентан на долутегравир (Tivicay), дарунавир (Prezista или Rezolsta) и друге “нове” лекове, што је изузетно тешко вирусу ако пацијент узима адекватно терапију (редовно и прецизно – свакодневно у исто време), јер у том случају нема репликације вируса, а тиме ни мутација. Наведене особине “нових” лекова, допринеле су да се они могу употребљавати у дугом временском периоду, да се могу започети од самог почетка HIV инфекције и да буду трајна терапија више деценија. Избор лекова којим се започиње АРТ врши се према DHHS и EACS препорукама. Почетни АРТ садржи два лека из групе нуклеозида (абакавир, ламивудин, тенофовир, емтрицитабин и др.) и један лек из групе инхибитора интегразе (ралтегравир, долутегравир, биктегравир и др.) или инхибитора протеазе (дарунавир) или из групе ненуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе (рилпивирин). Последњих година фармацеутска индустрија показује тренд производње фиксних комбинација, лекова који садрже два лека из исте класе (Truvada ®, Kivexa®, Descovy® идр.) и лекова који садрже три лека из различитих класа (Triumeq®, Еviplera®, Stribild®, BictАРВy®, Genvoya® идр.). Поменути тренд значајно унапређује лечење, смањује број таблета и учесталост њиховог узимања, што лечење чини комфорним, а приврженост пацијента лечењу значајно повећава, што је неопходан услов за успех терапије. Посебно су “популарне” фиксне комбинације са три лека у себи. Оне чине лечење HIV инфекције веома једноставним, јер се примењују по принципу “једна таблета, једном дневно”. Персонализација почетног АРТ-а, између осталог, подразумева да пацијенти који имају истовремену HIV и HBV инфекцију, треба да примају лек Тruvada® (тенофовир и емтрицитабин) у оквиру своје тројне комбинације антиретровирусне комбинације, обзиром да су ова два лека ефикасна против обе инфекције. Такође, особе које имају позитиван HLAB5701 генотип, не смеју да примају Кivexu® (абакавир и ламивудин) или Тriumeq® (абакавир и ламивудин и долутегравир), због склоности ка хиперсензитивној реакцији на абакавир. Пацијенти који имају CD4<200 и виремију већу од 100.000 копија/мЛ не би требало да примају Еvipleru® (тенофовир и емтрицитабин и рилпивирин). Поред наведеног, пацијенти са израженим кардиоваскуларним болестима пре би требало да примају комбинације које садрже Тruvadu®, него Кivexu® или Тriumеq®, док је обрнут случај код пацијента са бубрежним болестима.
2.4. Испитивање пацијената по започињању антиретровирусне терапије
Након започињања АРТ-а неопходно је пратити антивирусни ефекат лечења, односно утврдити да ли је постигнута супресија вирусне репликације, што је примарни циљ АРТ-а. Антивирусни ефекат терапије одређујемо на основу количине HIV RNK у крви, PCR техником. Закључак да је терапија успешна, односно да је постигла потпуну супресију вирусне репликације, доносимо када је број копија HIV RNK недетектибилан, односно мањи од нивоа детектибилности PCR теста. Ниво детектибилности теста зависи од произвођача и износи од 50, преко 40 до 20 копија/мЛ. У случају да је број копија HIV RNK детектибилан у првих 8 недеља, потребно је понављати тестирање сваких 4 – 8 недеља, док не постане мањи од 200 копија/мЛ периферне крви, а потом на 3 – 6 месеци. Иначе, одређивање HIV RNK понавља се на 3 – 4 месеца, међутим код пацијената код којих је АРТ-ом постигнута стабилна супресија вируса и оптимална и константна имунска реконституција, у прве 2 године АРТ-а, потом се може понављати на 6 месеци. Анализа броја CD4 лимфоцита, такође, указује на успешност АРТ-а, обзиром да изражава степен имунске реконституције изазване АРТ-ом. Обавља се на 3 – 6 месеци у прве две године АРТ-а, а потом се понавља у истим интервалима, ако није постигнута оптимална имунска реконституција, односно ако је број CD4 мањи од 300 (имунолошки неуспех АРТ-а). Ако је АРТ-ом постигнут број CD4 300 – 500, ова се анализа понавља на 12 месеци, а ако је број CD4 већи од 500, понављање може бити и ређе.
Вирусолошки неуспех АРТ-а је дефинисан присутном виремијом, односно детектибилним HIV RNK копијама у крви пацијента. У таквим ситуацијама неопходно је разликовати стабилни низак степен виремије (до 200 копија добијених сукцесивним анализама PCR-а) и тренутну ниску виремију у једном PCR тестирању („blips“), које не захтевају модификацију АРТ-а, од високог степена виремије (више од 1000 копија HIV RNK), када се највероватније ради о резистенцији и када је промена антиретровирусних лекова неопходна. У таквим ситуацијама када се мења АРТ, претходно треба поновити генотипски тест резистенције и на основу идентификације мутације вируса и одређивања на које је лекове вирус постао резистентан, модификовати АРТ. Ако приликом модификације АРТ-а разматрамо и CCR5 антагонист (Celsentry®), као компоненту „нове“ АРТ, потребно је поновити тест R5 тропизма.
Поред вирусолошког и имунолошког ефекта АРТ-а, по започињању лечења прате се и нежељени ефекти лекова, хепатотоксичност, нефротоксичност, мијелотоксичност, лактична ацидоза, поремећај метаболизма масти и шећера и др., обзиром да постојање нежељених ефеката, такође, може бити разлог за модификацију АРТ-а. Нежељене ефекте АРТ-а процењујемо на основу резултата биохемијских анализа, као што су: комплетна крвна слика (ККС), гликемија, HbA1C, ниво азотних материја у крви (уреа и креатинин), хепатограм и липидни статус (холестерол, HDL, LDL, триглицериди). Биохемијске анализе се понављају у временском интервалу од 3 – 6 месеци, с тим што у прво понављање после почетка АРТ-а може бити већ после 2 – 8 недеља. Ако су резултати липидног статуса, гликемије и HbA1C у границама нормалних вредности, понављање може бити и на 12 месеци. Такође, када у анамнези и физикалном налазу постоје знаци токсичности лекова, онда је понављање биохемијских анализа клинички индиковано и ван препорученог временског интервала, што генерално важи и за остало праћење лабораторијских параметара.
Праћење тока HIV инфекције од првог прегледа пацијента, уз ефикасно антиретровирусно лечење и одсуство нежељених ефеката лекова, значајно доприноси смањењу морбидитета и морталитета пацијената са HIV инфекцијом. Другим речима, описана стратегија мониторинга и лечења одлаже појаву симптома и знакова HIV инфекције и за AIDS индикативних стања, што у крајњем смислу доводи до побољшања квалитета и продужења живота. Сматра се да уз правилно лабораторијско и клиничко праћење и ефикасну терапију, пацијенти могу живети педесет година без симптома и знакова HIV инфекције.